Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2026; 28(1):131-144
Введение. Селективная деконтаминация кишечника (СДК) нерезорбируемыми антибиотиками рассматривается как перспективный подход к снижению риска инфекций у критически больных пациентов. Однако широкая циркуляция мультирезистентных микроорганизмов, включая карбапенеморезистентные Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa, существенно снижает эффективность традиционных режимов СДК на основе монотерапии колистином. Ключевой причиной неудач является широкое «окно селекции мутантов» – диапазон концентраций антибиотика, недостаточных для подавления роста резистентных субпопуляций. Использование антимутантных комбинаций нерезорбируемых антибиотиков может открыть новые перспективы для оптимизации СДК. Разработка и валидация динамической проточной системы in vitro для фармакокинетического/фармакодинамического (ФК/ФД) моделирования клинических режимов СДК и оценка антимутантной активности комбинации нерезорбируемых антибиотиков колистина и рифаксимина в отношении экстремально-антибиотикорезистентных штаммов K. pneumoniae и P. aeruginosa.
В исследование включены 10 клинических изолятов K. pneumoniae (продуценты NDM, KPC, OXA-48, KPC+NDM) и 10 клинических изолятов P. aeruginosa (в том числе 4 продуцента карбапенемазы VIM). Культуральным методом на плотных питательных средах с антибиотиком определены минимальные концентрации колистина и рифаксимина, предотвращающие селекцию резистентных мутантов (МПКМ). Сконструирована однокамерная проточная система, воспроизводящая фармакокинетику нерезорбируемых антибиотиков при энтеральном введении. Моделировались клинические режимы введения колистина, рифаксимина и их комбинации (каждые 8 ч. в течение 7 суток).
МПКМ колистина для штаммов K. pneumoniae составляли 64–128 мг/л, для P. aeruginosa – 8–16 мг/л, что соответственно в 8–256 и 4–16 раз превышало МПК. МПКМ рифаксимина не удалось определить в пределах тестируемых концентраций для подавляющего большинства штаммов (МПКМ ≥ 256 мг/л). В присутствии рифаксимина МПКМ колистина снижалась в 4–8 раз для K. pneumoniae и в 2–8 раз для P. aeruginosa. В статическом эксперименте колистин (70 мг/л) и рифаксимин (200 мг/л) не предотвращали прорывного роста части штаммов в течение 24–48 ч., тогда как комбинация полностью подавляла рост всех штаммов на протяжении 7 суток. В динамической проточной системе при монотерапии наблюдалась адаптация части микроорганизмов к колистину и рифаксимину, комбинация колистина и рифаксимина обеспечивала полное подавление роста всех тестируемых штаммов на протяжении всего 7-суточного периода наблюдения.
Разработанная динамическая проточная система является удобным инструментом для доклинической оценки ФК/ФД параметров антимутантных комбинаций нерезорбируемых антибиотиков. Комбинация колистина и рифаксимина демонстрирует высокую антимутантную активность в условиях, моделирующих режимы СДК, в отношении как K. pneumoniae, так и P. aeruginosa, что открывает перспективы ее клинического применения в регионах с высокой распространенностью антибиотикорезистентных возбудителей.