Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия. 2001; 3(2):126-132
Переведена и печатается с согласия авторов и редакции журнала «Emerging Infectious Diseases» 2000; 6:552-6. В настоящее время наблюдается рост резистентности Streptococcus pneumoniae к антибактериальным препаратам (АБП). С целью изучения взаимосвязи между применением АБП и антибиотикорезистентностью штаммов S.pneumoniae, выделенных в 24 медицинских центрах США, проанализированы данные об использовании АБП у амбулаторных пациентов, проживающих на территориях, обслуживаемых 23 из указанных лечебных учреждений. В ходе исследования обнаружена зависимость между снижением чувствительности S.pneumoniae к пенициллину и частотой использования b-лактамных антибиотиков.
Во всем мире наблюдается рост резистентности S.pneumoniae к пенициллину и другим b-лактамным антибиотикам [1–4]. Основной механизм устойчивости заключается в появлении мутантной ДНК в генах, кодирующих пенициллинсвязывающие белки [5]. Считается, что "селективное давление" антимикробных препаратов играет важную роль в развитии резистентности, поэтому использование b-лактамных антибиотиков рассматривается в качестве фактора риска колонизации и развития инфекции, вызванной пенициллинорезистентными штаммами [6–14].
Описано широкое географическое распространение пенициллинорезистентности у S.pneumoniae [3, 15]. Однако влияние географического распределения уровня потребления антибактериальных препаратов (АБП) на возникновение и распространение резистентных штаммов пневмококка до сих пор детально не изучено.
В 1994–1995 [16] и в 1997–1998 гг. мы провели два исследования в медицинских центрах США по мониторингу антибиотикорезистентности S.pneumoniae [17]. В результате исследований выявлена взаимосвязь между частотой применения антибиотиков на территории, окружающей эти медицинские центры, и изменением резистентности S.pneumoniae к пенициллину более чем за 3-летний период.
Многоцентровое национальное исследование по мониторингу антибиотикорезистентности S.pneumoniae проводилось с ноября 1994 по апрель 1995 г. [16], а затем с ноября 1997 по апрель 1998 г. [17]. Все исследованные штаммы были выделены у амбулаторных пациентов из нижних дыхательных путей либо из стерильных в норме сред организма (кровь и спинномозговая жидкость).
Из центров, участвовавших в исследовании, штаммы передавались в центральную лабораторию, где проводилась их реидентификация с использованием традиционных методов [16]. Определение чувствительности к антибиотикам проводилось методом серийных разведений в бульоне, рекомендованным Национальным комитетом по клиническим лабораторным стандартам США (NCCLS) [18]. Интерпретация данных определения чувствительности осуществлялась в соответствии с критериями, рекомендованными NCCLS [19].
Штаммы S.pneumoniae, имеющие значения минимальной подавляющей концентрации пенициллина от 0,1 до 1,0 мг/л считались умеренно резистентными, >2 мг/л – резистентными к пенициллину. В данном исследовании умеренно резистентные и резистентные штаммы были условно объединены в группу "нечувствительных" штаммов.
В обоих исследованиях участвовали 24 медицинских центра. Для 23 из них были получены данные об использовании АБП у амбулаторных пациентов, проживавших на территории вблизи этих лечебных учреждений. Данные выражались числом выписанных рецептов на 100 тыс. населения в месяц за 48-месячный период, включавший оба этапа исследования [20].
Весь период исследования включал 4 "респираторных" сезона. Участвовавшие центры были разделены на категории с высоким, средним и низким уровнями потребления антибиотиков по каждому классу препаратов. В качестве интересуемой зависимой переменной было принято изменение резистентности к пенициллину.
Для сравнения средних значений изменения резистентности к пенициллину среди центров с высоким, средним и низким уровнями потребления антибиотиков был использован однофакторный дисперсионный анализ. Для оценки зависимости между уровнем потребления АБП и развитием резистентности к пенициллину проанализировали ковариационные модели. В данном исследовании a (уровень значимости) был принят за 0,05. Все тесты проводились для двустороннего уровня статистической значимости.
Нами проанализированы результаты определения чувствительности штаммов S.pneumoniae к пенициллину и эритромицину в 1994–1995 и 1997–1998 гг., полученные из всех 23 центров (табл. 1). В целом количество нечувствительных к пенициллину штаммов (МПК >0,1 мг/л) возросло на 8,9%. При этом в 1994–1995 гг. 269 (22,2%) из 1211 выделенных штаммов S.pneumoniae оказались умеренно резистентными и резистентными к пенициллину, тогда как в 1997–1998 гг. 337 (31,1%) из 1083 выделенных штаммов были отнесены к этим категориям.
Таблица 1. Изменение резистентностиa штаммов S.pneumoniae, выделенных в 23 медицинских центрах США в 1994-1998 гг.
|
a Включая как резистентные, так и штаммы с промежуточным уровнем резистентности к пенициллину и эритромицину.
b УР+Р - штаммы с промежуточным уровнем резистентности и резистентные.
После вычисления показателя изменения чувствительности к пенициллину (в %) в каждом из 23 участвовавших в обоих исследованиях центрах оказалось, что в среднем общее увеличение резистентности к пенициллину составило 8,3% – от минус 14,6 до плюс 39,2% (табл. 1).
В ходе исследования были рассчитаны показатели использования b-лактамных антибиотиков, тетрациклинов, хинолонов и макролидов для районов с низким, средним и высоким уровнями потребления каждой из перечисленных групп АБП (табл. 2). Сравнивались средние значения увеличения резистентности к основным классам АБП в этих районах (табл. 3).
Таблица 2. Частота применения антибиотиков в медицинских центрах с высоким, средним и низким уровнями потребленияa
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
a Все данные приведены в единицах среднего количества назначений на 100 000 человек в месяц за период 2 исследований (май 1994 г. - апрель 1998 г.).
Таблица 3. Среднее увеличение резистентностиa S.pneumoniae к пенициллину (%) в зависимости от уровняb потребления АБП
|
a Штаммы с промежуточным (МПК=0,12-1 мг/мл) и высоким (МПК>2 мг/мл) уровнями резистентности к пенициллину.
b Все центры были резделены в зависимости от общего количества рецептов, выписанных на каждый класс АБП на 100 000 человек в месяц.
c Получены при проведении однофакторного дисперсионного анализа; все тесты проводились для двустороннего уровня статистической значимости.
Оказалось, что наиболее значительно на рост резистентности S.pneumoniae к пенициллину влияло применение b-лактамных антибиотиков (2,8, 8,8, 13,3% в районах с низким, средним и высоким уровнями потребления соответственно).
Проведен одномерный ковариационный анализ. Зависимой переменной являлось изменение резистентности к пенициллину, а независимыми переменными – категории потребления антибиотиков для каждого класса АБП. После того как данные для всех классов АБП (b-лактамы, тетрациклины, макролиды и хинолоны) были внесены в модель, оказалось, что только применение b-лактамов и макролидов имело статистическую значимость и могло быть использовано в качестве объясняющих переменных, в связи с чем именно данные антибиотики и были включены в окончательную модель (табл. 4).
Таблица 4. Анализ ковариационой модели; в качестве зависимой переменной принято изменение резистентности к пенициллину в каждом из 23 центров
|
a R2 = 0,325
Так, повышенное использование b-лактамных антибиотиков в значительной мере влияло на рост резистентности к пенициллину (F=8,7, p=0,008). И наоборот, снижение резистентности к пенициллину было связано с повышенным потреблением макролидов (F=5,4, p=0,031). Объединенная модель объясняла существенные различия в уровнях резистентности к пенициллину в 23 центрах, участвовавших в исследованиях (F=4,8, p=0,02).
Раздельный анализ не выявил существенной взаимосвязи между использованием b-лактамных антибиотиков, макролидов, хинолонов и тетрациклина и изменением устойчивости S.pneumoniae к эритромицину. Однако в целом наблюдалась тенденция к росту резистентности S.pneumoniae к эритромицину (табл. 1).
Многочисленными исследованиями показано, что применение АБП в стационарах сопряжено с развитием резистентности у нозокомиальных микроорганизмов [21–25]. Однако S.pneumoniae является возбудителем внебольничных инфекций. Поэтому для установления связи между применением АБП и развитием резистентности данные, получаемые в амбулаторных учреждениях, также необходимы, как и результаты определения чувствительности к антибиотикам.
Проведение в США крупномасштабных исследований в этой области требует больших затрат и сопряжено с трудностями, неизбежно возникающими при попытке сбора точных данных из разветвленной амбулаторной сети. Для того чтобы сформировать гипотезу и реализовать план подобного исследования, проводившегося для установления взаимосвязи между применением АБП у амбулаторных пациентов и уровнем резистентности штаммов S.pneumoniae, были использованы данные, полученные в ходе других исследований.
Нами была обнаружена взаимосвязь между применением b-лактамных антибиотиков у амбулаторных пациентов, проживающих на территории вблизи специализированных медицинских центров, и изменением чувствительности штаммов S.pneumoniae, выделенных от пациентов в этих центрах. Установление характера этой взаимосвязи не входило в план настоящего исследования, и требует дальнейшего изучения.
Отсутствие сведений об антибиотиках, которые пациент получал до исследования, не позволяло говорить о прямой связи между применением АБП и риском развития резистентности. Более того, представление данных в виде общего количества рецептов, выписанных населению в течение месяца, может неточно отражать истинное потребление антибиотиков.
Комплаентность, назначенные дозы препаратов и продолжительность антибактериальной терапии также могут различаться в зависимости от региона. Кроме того, полученные данные предназначены для описания больших популяций, а выделенные штаммы S.pneumoniae представляют собой малую выборку из одного центра в каждом регионе. Такое обстоятельство может исказить истинную картину распространения резистентности в исследуемой популяции. В связи с этим в целях уменьшения влияния на результат малых чисел, соответствующих количеству резистентных штаммов, выделенных в отдельно взятом центре, все центры, участвовавшие в исследовании, были условно разделены на 3 группы для каждого антибиотика в зависимости от уровня его потребления.
Настоящее исследование являлось ретроспективным. В задачу описанных исследований по мониторингу резистентности оценка взаимосвязи между потреблением АБП и изменением резистентности S.pneumoniae не входила.
Предполагалось, что применение АБП приводит к появлению и распространению в популяции резистентных штаммов. Данные, полученные в настоящем исследовании, подтверждают эту гипотезу в отношении b-лактамных антибиотиков и развития резистентности к ним.
Тот факт, что использование b-лактамных антибиотиков ассоциировалось с распространением штаммов пневмококка, резистентных именно к пенициллину, и с отсутствием изменения резистентности к эритромицину, свидетельствует в пользу существования специфической связи. Более того, такую положительную связь роста резистентности к пенициллину не наблюдали ни в отношении других классов антибиотиков, ни по отношению к общему числу назначений АБП.
По данным исследования, отмечался также рост резистентности к эритромицину. Отсутствие достоверной связи между использованием АБП и распространением резистентных к эритромицину штаммов, возможно, связано с тем, что b-лактамные антибиотики в районах, где проводилось исследование, назначались значительно чаще других классов АБП и поэтому их влияние было более отчетливым и легко выявляемым.
Кроме того, в исследовании описана взаимосвязь между распространением резистентности к пенициллину и ростом резистентности практически ко всем другим группам АБП, что затрудняет определение влияния потребления отдельно взятых классов АБП на распространение резистентности к ним [2,16,17].
Если эта взаимосвязь в большей степени обусловлена межклоновым распространением генов резистентности от множественно-резистентных штаммов, чем селективным давлением применяемых антибиотиков, то степень влияния отдельных классов АБП на уровень резистентности к ним S.pneumoniae будет различаться в различных регионах в зависимости от того, какие клоны пенициллинорезистентного пневмококка преобладают на данной территории.
В других исследованиях сообщается о влиянии применения АБП у амбулаторных пациентов на уровень резистентности в странах Западной Европы [26], в частности в Венгрии [27] и Исландии [28]. В этих исследованиях показано, что уменьшение потребления АБП в общем и b-лактамных антибиотиков в частности сопровождается снижением количества резистентных штаммов, выделяемых в этих странах.
Данные нашего исследования подтверждают эту взаимосвязь и подчеркивают важность внедрения в практику и проведения мероприятий по снижению необоснованного назначения антимикробных препаратов амбулаторным пациентам [29].
Несмотря на некоторую ограниченность, данные нашего исследования подтверждают предположение о том, что применение АБП у амбулаторных пациентов играет важную роль в развитии и распространении резистентности микроорганизмов. Поэтому при проведении в будущем эпидемиологических исследований следует тщательно изучить характер связи между использованием антибиотиков и распространением резистентности в определенных группах населения, а также проспективно оценить мероприятия по ограничению применения отдельных классов АБП у амбулаторных пациентов.