Использование антибактериальных препаратов и антибиотикорезистентность у Streptococcus pneumoniae | КМАХ

Использование антибактериальных препаратов и антибиотикорезистентность у Streptococcus pneumoniae

Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия. 2001; 3(2):126-132

Тип
Журнальная статья

Аннотация

Переведена и печатается с согласия авторов и редакции журнала «Emerging Infectious Diseases» 2000; 6:552-6.

В настоящее время наблюдается рост резистентности Streptococcus pneumoniae к антибактериальным препаратам (АБП). С целью изучения взаимосвязи между применением АБП и антибиотикорезистентностью штаммов S.pneumoniae, выделенных в 24 медицинских центрах США, проанализированы данные об использовании АБП у амбулаторных пациентов, проживающих на территориях, обслуживаемых 23 из указанных лечебных учреждений. В ходе исследования обнаружена зависимость между снижением чувствительности S.pneumoniae к пенициллину и частотой использования b-лактамных антибиотиков.

Во всем мире наблюдается рост резистентности S.pneumoniae к пенициллину и другим b-лактамным антибиотикам [1–4]. Основной механизм устойчивости заключается в появлении мутантной ДНК в генах, кодирующих пенициллинсвязывающие белки [5]. Считается, что "селективное давление" антимикробных препаратов играет важную роль в развитии резистентности, поэтому использование b-лактамных антибиотиков рассматривается в качестве фактора риска колонизации и развития инфекции, вызванной пенициллинорезистентными штаммами [6–14].

Описано широкое географическое распространение пенициллинорезистентности у S.pneumoniae [3, 15]. Однако влияние географического распределения уровня потребления антибактериальных препаратов (АБП) на возникновение и распространение резистентных штаммов пневмококка до сих пор детально не изучено.

В 1994–1995 [16] и в 1997–1998 гг. мы провели два исследования в медицинских центрах США по мониторингу антибиотикорезистентности S.pneumoniae [17]. В результате исследований выявлена взаимосвязь между частотой применения антибиотиков на территории, окружающей эти медицинские центры, и изменением резистентности S.pneumoniae к пенициллину более чем за 3-летний период.

Исследование

Многоцентровое национальное исследование по мониторингу антибиотикорезистентности S.pneumoniae проводилось с ноября 1994 по апрель 1995 г. [16], а затем с ноября 1997 по апрель 1998 г. [17]. Все исследованные штаммы были выделены у амбулаторных пациентов из нижних дыхательных путей либо из стерильных в норме сред организма (кровь и спинномозговая жидкость).

Из центров, участвовавших в исследовании, штаммы передавались в центральную лабораторию, где проводилась их реидентификация с использованием традиционных методов [16]. Определение чувствительности к антибиотикам проводилось методом серийных разведений в бульоне, рекомендованным Национальным комитетом по клиническим лабораторным стандартам США (NCCLS) [18]. Интерпретация данных определения чувствительности осуществлялась в соответствии с критериями, рекомендованными NCCLS [19].

Штаммы S.pneumoniae, имеющие значения минимальной подавляющей концентрации пенициллина от 0,1 до 1,0 мг/л считались умеренно резистентными, >2 мг/л – резистентными к пенициллину. В данном исследовании умеренно резистентные и резистентные штаммы были условно объединены в группу "нечувствительных" штаммов.

В обоих исследованиях участвовали 24 медицинских центра. Для 23 из них были получены данные об использовании АБП у амбулаторных пациентов, проживавших на территории вблизи этих лечебных учреждений. Данные выражались числом выписанных рецептов на 100 тыс. населения в месяц за 48-месячный период, включавший оба этапа исследования [20].

Весь период исследования включал 4 "респираторных" сезона. Участвовавшие центры были разделены на категории с высоким, средним и низким уровнями потребления антибиотиков по каждому классу препаратов. В качестве интересуемой зависимой переменной было принято изменение резистентности к пенициллину.

Для сравнения средних значений изменения резистентности к пенициллину среди центров с высоким, средним и низким уровнями потребления антибиотиков был использован однофакторный дисперсионный анализ. Для оценки зависимости между уровнем потребления АБП и развитием резистентности к пенициллину проанализировали ковариационные модели. В данном исследовании a (уровень значимости) был принят за 0,05. Все тесты проводились для двустороннего уровня статистической значимости.

Нами проанализированы результаты определения чувствительности штаммов S.pneumoniae к пенициллину и эритромицину в 1994–1995 и 1997–1998 гг., полученные из всех 23 центров (табл. 1). В целом количество нечувствительных к пенициллину штаммов (МПК >0,1 мг/л) возросло на 8,9%. При этом в 1994–1995 гг. 269 (22,2%) из 1211 выделенных штаммов S.pneumoniae оказались умеренно резистентными и резистентными к пенициллину, тогда как в 1997–1998 гг. 337 (31,1%) из 1083 выделенных штаммов были отнесены к этим категориям.


Таблица 1. Изменение резистентностиa штаммов S.pneumoniae, выделенных в 23 медицинских центрах США в 1994-1998 гг.

Медицинский центр Количество штаммов Период
исследования
Эритромицин Изменение резистент-
ности, %
Пенициллин
УР+Рb
Изменение резистент-
ности, %
Сиэтл,
Вашингтон
37
50
1994-1995
1997-1998
5,4
30,0
24,6 35,1
38,0
2,9
Денвер,
Колорадо
62
26
1994-1995
1997-1998
3,2
7,7
4,5 14,5
15,4
0,9
Феникс,
Аризона
57
54
1994-1995
1997-1998
12,3
35,2
22,9 40,4
40,7
0,3
Хьюстон,
Техас
63
48
1994-1995
1997-1998
22,2
43,8
21,6 25,4
64,6
39,2
Даллас,
Техас
58
36
1994-1995
1997-1998
6,9
27,8
20,9 22,4
30,5
8,1
Рочестер,
Миннесота
35
48
1994-1995
1997-1998
8,6
20,8
12,2 14,2
22,9
8,7
Милуоки,
Вайоминг
65
55
1994-1995
1997-1998
18,5
10,9
-7,6 33,8
20,0
-13,8
Эванстон,
Иллинойс
49
35
1994-1995
1997-1998
8,2
14,3
6,1 14,3
14,3
0,0
Чикаго,
Иллинойс
41
41
1994-1995
1997-1998
17,1
19,5
2,4 34,1
19,5
-14,6
Индианаполис,
Индиана
63
55
1994-1995
1997-1998
7,9
18,2
10,3 20,7
25,5
4,8
Св. Луис,
Монтана
57
55
1994-1995
1997-1998
8,9
12,7
3,8 24,6
29,1
4,5
Детройт,
Мичиган
63
60
1994-1995
1997-1998
6,3
10,0
3,7 19,0
30,0
11,9
Кливленд,
Огайо
42
60
1994-1995
1997-1998
11,9
20,0
8,1 19,0
23,2
4,2
Филадельфия,
Пенсильвания
47
42
1994-1995
1997-1998
2,1
11,9
9,8 2,1
21,4
19,3
Сиракузы,
Нью-Йорк
23
50
1994-1995
1997-1998
8,7
8,0
-0,7 8,7
20,0
11,3
Рочестер,
Нью-Йорк
58
50
1994-1995
1997-1998
6,9
12,0
5,1 10,4
20,0
9,6
Нью-Йорк
Нью-Йорк
64
53
1994-1995
1997-1998
4,7
3,8
-0,9 12,6
20,8
8,2
Хартфорд,
Коннектикут
61
51
1994-1995
1997-1998
3,3
7,8
4,5 8,2
27,4
19,2
Вашингтон,
Колумбия
60
28
1994-1995
1997-1998
13,3
28,6
15,3 23,3
35,7
12,4
Чапел Хилл,
Небраска
60
49
1994-1995
1997-1998
10,0
38,8
28,8 31,7
57,1
25,4
Декатур,
Джорджия
61
52
1994-1995
1997-1998
23,0
26,9
3,9 36,1
44,2
8,1
Мобил,
Алама
68
58
1994-1995
1997-1998
16,2
37,9
21,7 20,6
41,3
20,7
Майами,
Флорида
17
27
1994-1995
1997-1998
5,9
29,6
23,7 52,9
51,8
-1,1
Всего… 1211
1083
1994-1995
1997-1998
10,2
20,6
10,4 22,2
31,1
8,9

a Включая как резистентные, так и штаммы с промежуточным уровнем резистентности к пенициллину и эритромицину.
b УР+Р - штаммы с промежуточным уровнем резистентности и резистентные.

После вычисления показателя изменения чувствительности к пенициллину (в %) в каждом из 23 участвовавших в обоих исследованиях центрах оказалось, что в среднем общее увеличение резистентности к пенициллину составило 8,3% – от минус 14,6 до плюс 39,2% (табл. 1).

В ходе исследования были рассчитаны показатели использования b-лактамных антибиотиков, тетрациклинов, хинолонов и макролидов для районов с низким, средним и высоким уровнями потребления каждой из перечисленных групп АБП (табл. 2). Сравнивались средние значения увеличения резистентности к основным классам АБП в этих районах (табл. 3).


Таблица 2. Частота применения антибиотиков в медицинских центрах с высоким, средним и низким уровнями потребленияa

Класс АБП, уровень потребления Среднее количество Медиана Диапазон колебаний Стандартное отклонение
b-Лактамы
     Высокий 1640 1620 1186-2557 411
     Средний 1027 1040 948-1136 69
     Низкий 859 870 777-917 51
Макролиды
     Высокий 929 865 800-1286 166
     Средний 738 722 687-787 35
     Низкий 609 623 528-673 52
Хинолоны
     Высокий 282 258 222-424 63
     Средний 197 200 177-216 16
     Низкий 143 146 91-170 27
Тетрациклины
     Высокий 77 75 61-100 15
     Средний 56 58 50-59 3
     Низкий 33 34 25-45 7

a Все данные приведены в единицах среднего количества назначений на 100 000 человек в месяц за период 2 исследований (май 1994 г. - апрель 1998 г.).



Таблица 3. Среднее увеличение резистентностиa S.pneumoniae к пенициллину (%) в зависимости от уровняb потребления АБП

Класс АБП Высокий Средний Низкий рc
b-Лактамы 13,3 8,8 2,8 0,20
Хинолоны 13,0 6,3 5,3 0,39
Макролиды 4,0 12,4 8,9 0,39
Тетрациклины 5,3 7,7 11,8 0,56
Все классы 13,3 3,3 7,6 0,27

a Штаммы с промежуточным (МПК=0,12-1 мг/мл) и высоким (МПК>2 мг/мл) уровнями резистентности к пенициллину.
b Все центры были резделены в зависимости от общего количества рецептов, выписанных на каждый класс АБП на 100 000 человек в месяц.
c Получены при проведении однофакторного дисперсионного анализа; все тесты проводились для двустороннего уровня статистической значимости.

Оказалось, что наиболее значительно на рост резистентности S.pneumoniae к пенициллину влияло применение b-лактамных антибиотиков (2,8, 8,8, 13,3% в районах с низким, средним и высоким уровнями потребления соответственно).

Проведен одномерный ковариационный анализ. Зависимой переменной являлось изменение резистентности к пенициллину, а независимыми переменными – категории потребления антибиотиков для каждого класса АБП. После того как данные для всех классов АБП (b-лактамы, тетрациклины, макролиды и хинолоны) были внесены в модель, оказалось, что только применение b-лактамов и макролидов имело статистическую значимость и могло быть использовано в качестве объясняющих переменных, в связи с чем именно данные антибиотики и были включены в окончательную модель (табл. 4).


Таблица 4. Анализ ковариационой модели; в качестве зависимой переменной принято изменение резистентности к пенициллину в каждом из 23 центров

Источник III тип суммы квадратов Оценка параметра (В) F р
Общая модель 990а 4,8 0,02
Отрезок 56 4,5 0,5 0,47
Потребление
b-лактамов
893 8,6 8,7 0,008
Потребление макролидов 553 -6,7 5,4 0,031
Ошибка 2054
Сумма 4616
Исправленная сумма 3045

a R2 = 0,325

Так, повышенное использование b-лактамных антибиотиков в значительной мере влияло на рост резистентности к пенициллину (F=8,7, p=0,008). И наоборот, снижение резистентности к пенициллину было связано с повышенным потреблением макролидов (F=5,4, p=0,031). Объединенная модель объясняла существенные различия в уровнях резистентности к пенициллину в 23 центрах, участвовавших в исследованиях (F=4,8, p=0,02).

Раздельный анализ не выявил существенной взаимосвязи между использованием b-лактамных антибиотиков, макролидов, хинолонов и тетрациклина и изменением устойчивости S.pneumoniae к эритромицину. Однако в целом наблюдалась тенденция к росту резистентности S.pneumoniae к эритромицину (табл. 1).

Выводы

Многочисленными исследованиями показано, что применение АБП в стационарах сопряжено с развитием резистентности у нозокомиальных микроорганизмов [21–25]. Однако S.pneumoniae является возбудителем внебольничных инфекций. Поэтому для установления связи между применением АБП и развитием резистентности данные, получаемые в амбулаторных учреждениях, также необходимы, как и результаты определения чувствительности к антибиотикам.

Проведение в США крупномасштабных исследований в этой области требует больших затрат и сопряжено с трудностями, неизбежно возникающими при попытке сбора точных данных из разветвленной амбулаторной сети. Для того чтобы сформировать гипотезу и реализовать план подобного исследования, проводившегося для установления взаимосвязи между применением АБП у амбулаторных пациентов и уровнем резистентности штаммов S.pneumoniae, были использованы данные, полученные в ходе других исследований.

Нами была обнаружена взаимосвязь между применением b-лактамных антибиотиков у амбулаторных пациентов, проживающих на территории вблизи специализированных медицинских центров, и изменением чувствительности штаммов S.pneumoniae, выделенных от пациентов в этих центрах. Установление характера этой взаимосвязи не входило в план настоящего исследования, и требует дальнейшего изучения.

Отсутствие сведений об антибиотиках, которые пациент получал до исследования, не позволяло говорить о прямой связи между применением АБП и риском развития резистентности. Более того, представление данных в виде общего количества рецептов, выписанных населению в течение месяца, может неточно отражать истинное потребление антибиотиков.

Комплаентность, назначенные дозы препаратов и продолжительность антибактериальной терапии также могут различаться в зависимости от региона. Кроме того, полученные данные предназначены для описания больших популяций, а выделенные штаммы S.pneumoniae представляют собой малую выборку из одного центра в каждом регионе. Такое обстоятельство может исказить истинную картину распространения резистентности в исследуемой популяции. В связи с этим в целях уменьшения влияния на результат малых чисел, соответствующих количеству резистентных штаммов, выделенных в отдельно взятом центре, все центры, участвовавшие в исследовании, были условно разделены на 3 группы для каждого антибиотика в зависимости от уровня его потребления.

Настоящее исследование являлось ретроспективным. В задачу описанных исследований по мониторингу резистентности оценка взаимосвязи между потреблением АБП и изменением резистентности S.pneumoniae не входила.

Предполагалось, что применение АБП приводит к появлению и распространению в популяции резистентных штаммов. Данные, полученные в настоящем исследовании, подтверждают эту гипотезу в отношении b-лактамных антибиотиков и развития резистентности к ним.

Тот факт, что использование b-лактамных антибиотиков ассоциировалось с распространением штаммов пневмококка, резистентных именно к пенициллину, и с отсутствием изменения резистентности к эритромицину, свидетельствует в пользу существования специфической связи. Более того, такую положительную связь роста резистентности к пенициллину не наблюдали ни в отношении других классов антибиотиков, ни по отношению к общему числу назначений АБП.

По данным исследования, отмечался также рост резистентности к эритромицину. Отсутствие достоверной связи между использованием АБП и распространением резистентных к эритромицину штаммов, возможно, связано с тем, что b-лактамные антибиотики в районах, где проводилось исследование, назначались значительно чаще других классов АБП и поэтому их влияние было более отчетливым и легко выявляемым.

Кроме того, в исследовании описана взаимосвязь между распространением резистентности к пенициллину и ростом резистентности практически ко всем другим группам АБП, что затрудняет определение влияния потребления отдельно взятых классов АБП на распространение резистентности к ним [2,16,17].

Если эта взаимосвязь в большей степени обусловлена межклоновым распространением генов резистентности от множественно-резистентных штаммов, чем селективным давлением применяемых антибиотиков, то степень влияния отдельных классов АБП на уровень резистентности к ним S.pneumoniae будет различаться в различных регионах в зависимости от того, какие клоны пенициллинорезистентного пневмококка преобладают на данной территории.

В других исследованиях сообщается о влиянии применения АБП у амбулаторных пациентов на уровень резистентности в странах Западной Европы [26], в частности в Венгрии [27] и Исландии [28]. В этих исследованиях показано, что уменьшение потребления АБП в общем и b-лактамных антибиотиков в частности сопровождается снижением количества резистентных штаммов, выделяемых в этих странах.

Данные нашего исследования подтверждают эту взаимосвязь и подчеркивают важность внедрения в практику и проведения мероприятий по снижению необоснованного назначения антимикробных препаратов амбулаторным пациентам [29].

Несмотря на некоторую ограниченность, данные нашего исследования подтверждают предположение о том, что применение АБП у амбулаторных пациентов играет важную роль в развитии и распространении резистентности микроорганизмов. Поэтому при проведении в будущем эпидемиологических исследований следует тщательно изучить характер связи между использованием антибиотиков и распространением резистентности в определенных группах населения, а также проспективно оценить мероприятия по ограничению применения отдельных классов АБП у амбулаторных пациентов.

Просмотров
0 Аннотация
0 PDF
0 Цитирования
Поделились