Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия. 2001; 3(2):148-155
Проанализировано 783 случая лечения обострений хронического бронхита (ОХБ) у амбулаторных пациентов в возрасте от 16 до 92 лет (51,6+13,7 года). Результаты обрабатывались с помощью базы данных «Pharmacotherapeutical Data Analysis» (на основе компьютерной программы Excel для Windows 97). Для кодирования лекарственных средств (ЛС) использовалась ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) классификация, диагнозов – МКБ-10. Наиболее часто назначавшимися группами ЛС были антибиотики для системного применения (83,9%), ЛС для лечения кашля и простуды (75,5%), бронхолитики (48,7%), антигистаминные ЛС (23,0%), витамины (9,7%). Среди антибактериальных препаратов (АБП) наиболее часто назначали ко-тримоксазол – 31,8%, ципрофлоксацин – 16,4%, ампициллин – 14,5%, гентамицин – 10,0%. Монотерапия применялась у 84,8%, 2–3 АБП на курс лечения – у 15,2% пациентов. Средняя длительность курса терапии АБП составила 8,2+3,4 дня. Из бронхолитиков наиболее часто назначались препараты теофиллина (76,1%), М-холинолитики (15,4%), многокомпонентные эфедриносодержащие препараты (14,9%). Результаты исследования показали существенные недостатки в тактике лечения ОХБ: нерациональный выбор АБП, применение устаревших и небезопасных ЛС, широкое применение ЛС с недоказанной клинической эффективностью.
Хронический бронхит (ХБ) – широко распространенная болезнь, поражающая от 10 до 25% взрослого населения и характеризующаяся растущим уровнем заболеваемости и смертности во всем мире [1].
Так, в США страдают ХБ более 12 млн человек [1]. Распространенность ХБ в Европе варьирует от 3,7% в Дании до 4,5% в Норвегии и 6,7% в Швеции [2]. В Великобритании ХБ является третьей по частоте причиной смерти взрослых мужчин, уступая только смерти от инфаркта миокарда и рака легких [3]. Каждый больной ХБ в среднем переносит 3 обострения в год, что, например, для населения такой страны, как США, суммарно составляет 30 млн случаев обострений [4].
Вследствие необратимости возникающих в дыхательных путях изменений ХБ является неизлечимым заболеванием, а основные его симптомы имеют тенденцию к неуклонному прогрессированию. Поэтому основная цель лечения заключается в увеличении продолжительности жизни пациентов и сохранении ее высокого качества, замедлении прогрессирования морфологических изменений в дыхательных путях, предупреждении и адекватном лечении обострений и осложнений ХБ [1, 5]. В решении этих задач помимо устранения этиологических причин ХБ и активной иммунизации важное место занимает фармакотерапия.
Как правило, пациенты с ХБ становятся объектом внимания врачей в период обострения. Большая часть из них получает лечение в амбулаторных условиях [4].
Цель настоящего исследования заключалась в том, чтобы получить объективные данные о практике применения лекарственных средств (ЛС) при обострении хронического бронхита (ОХБ) в амбулаторных условиях в различных регионах России.
Исследование проводилось в 7 центрах – в Волгограде, Екатеринбурге, Москве, Нижнем Новгороде, Новосибирске, Санкт-Петербурге и Смоленске. В каждом из них последовательно отбирались и анализировались амбулаторные карты пациентов старше 16 лет, обращавшихся в 1998 г. за амбулаторной помощью по поводу ОХБ.
На каждый случай ОХБ заполнялась индивидуальная регистрационная карта (ИРК) с указанием демографических данных пациента, медицинского анамнеза, назначавшихся ЛС, режима их применения и длительности лечения.
Эффективность терапии оценивалась на основании динамики клинических симптомов и результатов дополнительных методов исследования, в частности лабораторных и микробиологических, отмеченных в амбулаторной карте.
Данные обрабатывались с помощью компьютерной программы "Pharmacotherapeutical Data Analysis" (С.Н. Козлов, Б.Б. Макушкин), разработанной на основе базы управления данными Microsoft Access. Для кодирования ЛС использовалась ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) классификация, диагнозов – МКБ-10.
Статистический анализ выполнялся с использованием компьютерной программы Excel для Windows 98. Для качественных переменных определялась частота случаев и доля (в %) от общего числа случаев, для количественных переменных – средняя арифметическая (Mean), стандартное отклонение (SD), минимальное значение (Min), максимальное значение (Max), медиана (Median).
В анализ было включено 783 пациента с ОХБ (табл. 1). Средний возраст пациентов составил 51,6+13,7 года, 158 (20,2%) из них были старше 65 лет. Сопутствующая патология отмечена у 38,1% (298⁄783) пациентов. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями оказались артериальная гипертензия – 10,7% (84⁄783), ишемическая болезнь сердца – 8,4% (66⁄783), бронхиальная астма – 3,2% (25⁄783). В 16,3% (128⁄783) случаев течение ХБ осложнялось дыхательной недостаточностью, в 2,8% (22⁄783) – недостаточностью кровообращения.
Таблица 1. Демографическая характеристика пациентов с обострением хронического бронхита (по полу и возрасту)
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Антибиотики для системного применения были наиболее часто назначавшейся группой препаратов. Они использовались в 83,9% (657⁄783) случаев и чаще всего назначались в Санкт-Петербурге, Нижнем Новгороде и Смоленске – у 99,1, 96,4 и 96,0% пациентов соответственно (табл. 2).
Таблица 2. Наиболее часто применявшиеся группы лекарственных средств у пациентов с обострением хронического бронхита, %
|
1 - Волгоград, 2 - Екатеринбург, 3 - Москва, 4 - Нижний Новгород, 5 - Новосибирск, 6 - Санкт-Петербург, 7 - Смоленск.
* Включает бронхолитики, ингаляционные глюкокортикойды и мембраностабилизирующие препараты
Из антибактериальных препаратов (АБП) чаще назначали ко-тримоксазол – 31,8%, ципрофлоксацин – 16,4%, ампициллин – 14,5% и гентамицин – 10,0% (табл. 3).
Таблица 3. Частота применения антибиотиков при обострении хронического бронхита, %
|
1 - Волгоград, 2 - Екатеринбург, 3 - Москва, 4 - Нижний Новгород, 5 - Новосибирск, 6 - Санкт-Петербург, 7 - Смоленск.
* Амоксициллин – 2,3%, метациклин – 2,3%, олететрин – 0,9%, амоксициллин/клавуланат – 0,9%, стрептомицин – 0,6%, рокситромицин – 0,6%, сульфален – 0,3%, цефаклор – 0,3%, цефуроксим – 0,3%, цефалексин – 0,3%, тетрациклин – 0,2%, сульфадиметоксин – 0,2%, хлорамфеникол – 0,2%, феноксиметилпенициллин – 0,2%, оксациллин – 0,2%, цефтибутен – 0,2%, фузидин – 0,2%, олеандомицин – 0,2%, кларитромицин – 0,2%, цефотаксим – 0,2%.
Ко-тримоксазол был самым часто применявшимся АБП в Санкт-Петербурге, Волгограде, Екатеринбурге, Москве и Нижнем Новгороде. В Смоленске чаще использовались доксициклин и гентамицин – 26,0 и 25,0% пациентов соответственно, в Новосибирске – ципрофлоксацин – 26,7% (табл. 3).
Монотерапия применялась у 84,8% (557⁄657) пациентов; 15,2% (100⁄657) получали 2–3 АБП на курс лечения.
В 88% (675⁄767) случаев АБП назначались внутрь, в 12% (92⁄767) – внутримышечно. Средняя длительность курса антибактериальной терапии (АБТ) составила 8,2+3,4 дня.
Второй по частоте назначения группой ЛС были препараты для лечения кашля и простуды (табл. 2). Они применялись у 75,5% (591⁄783) пациентов. В качестве отхаркивающих препаратов и муколитиков чаще использовались бромгексин, мукалтин и бронхолитин. Они назначались в 67,4% (391⁄580), 14,1% (82⁄580) и 13,3% (77⁄580) случаев соответственно.
Бронхолитики являлись третьей по частоте применения группой ЛС. Их назначали 48% (376⁄783) пациентов. Среди бронхолитиков преобладали препараты теофиллина (табл. 4). Значительно реже применялись м-холинолитики (ипратропиум бромид), b2-агонисты короткого действия, комбинированные препараты, содержащие м-холинолитик и b2-агонист (табл. 4). В 14,9% (56⁄376) случаев назначали многокомпонентные эфедриносодержащие препараты – теофедрин и солутан.
Таблица 4. Частота применения бронхолитиков при обострении хронического бронхита, %
|
1 - Волгоград, 2 - Екатеринбург, 3 - Москва, 4 - Нижний Новгород, 5 - Новосибирск, 6 - Санкт-Петербург, 7 - Смоленск.
Ингаляционные глюкокортикоиды (чаще беклометазона дипропионат) применялись у 2,6% (20⁄783) пациентов, системные глюкокортикоиды – у 1,0% (8⁄783). Мембраностабилизирующие препараты (кромогликат натрия, недокромил) и их комбинации с b2-агонистами короткого действия использовались в 1,0% (8⁄783) случаев.
Частота назначения в центрах других групп ЛС существенно варьировала. Антигистаминные препараты назначались преимущественно в Нижнем Новгороде и Смоленске, местные противогрибковые препараты (нистатин, леворин) чаще применялись в Нижнем Новгороде (табл. 2).
Клинический эффект от проведенной терапии отмечался у 90,7% (710⁄783) пациентов. Частота клинической неэффективности составила 9,3% (73⁄783). Наиболее высокой клиническая неэффективность отмечалась в Смоленске и Новосибирске – 18,0% (18⁄100) и 15,7% (17⁄108) соответственно.
Несмотря на появление в последние годы многочисленных руководств по терапии инфекций дыхательных путей, в тактике лечения ОХБ по-прежнему остается ряд нерешенных вопросов. В первую очередь это касается противоречивого отношения к применению АБП. Как показывает проведенное исследование, в большинстве центров АБП являются основным компонентом терапии ОХБ.
Сомнения в целесообразности назначения АБП при ОХБ связаны с несколькими причинами.
В о - п е р в ы х, бактерии не являются единственной причиной обострения заболевания. ОХБ также может быть связано с вирусной инфекцией, массивной экспозицией аэроирритантов, в первую очередь табачного дыма, и с воздействием аллергенов [6, 7].
Частота обнаружения бактериальных возбудителей в мокроте при ОХБ, наиболее частыми из которых являются Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, обычно не превышает 50% [8, 9].
В о - в т о р ы х, так как при ОХБ в патологический процесс обычно вовлекается только слизистая оболочка, даже без этиотропной терапии у значительного числа пациентов может наступать спонтанная ремиссия [10].
Кроме того, у 25% пациентов бактериальная колонизация слизистой оболочки дыхательных путей наблюдается и вне периода обострения [11], а клинически эффективная АБТ не всегда сопровождается микробиологической эрадикацией.
Опубликованные в 1995 г. результаты метаанализа клинических исследований, в которых оценивалась эффективность применения АБП при ОХБ, показали небольшое статистически значимое преимущество АБП перед плацебо [12].
В группе АБТ отмечались более высокая клиническая эффективность и более быстрый и значимый прирост показателей функции внешнего дыхания [12]. Исследование N.R. Anthonisen et al. показало, что преимущества применения АБП наиболее очевидны при наличии как минимум 2 или 3 классических "виннипегских" критериев ОХБ (усиление одышки, увеличение объема мокроты и ее гнойного компонента) [10].
Не менее сложная задача АБТ при ОХБ – выбор адекватного препарата. Используемые в настоящее время АБП для лечения ОХБ можно разделить на 2 группы: п е р в а я – "старые", традиционно применяющиеся (аминопенициллины, тетрациклины, эритромицин, ко-тримоксазол), в т о р а я – АБП нового поколения, к которым относятся ингибиторозащищенные пенициллины, пероральные цефалоспорины II–III поколений, современные макролиды (азитромицин, кларитромицин), фторхинолоны.
Вторая группа АБП обладает микробиологическими преимуществами перед первой группой, характеризуется хорошим профилем безопасности. Эти препараты удобны в применении. Кроме того, использование ряда АБП этой группы в связи с большей частотой микробиологической эрадикации приводит к уменьшению частоты и тяжести течения последующих обострений [13, 14]. В то же время эти АБП характеризуются значительно большей курсовой стоимостью.
Для рационального выбора АБП важноe значение имеет учет таких факторов, как возраст пациента, частота предшествующих обострений, наличие сопутствующих заболеваний (застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность и др.), функциональное состояние органов дыхания [5, 15].
В случае неосложненного течения ХБ у молодых пациентов без выраженных нарушений функции внешнего дыхания (ОФВ1>50%) и дополнительных факторов риска, вероятно, оправданным является применение препаратов первой группы. При этом в России в связи с низким уровнем пенициллинорезистентности у S.pneumoniae и небольшой распространенностью b-лактомазопродуцирующих штаммов H.influenzae [16] предпочтение следует отдавать амоксициллину.
Возможности применения ко-тримоксазола ограниченны в связи с высокой устойчивостью S.pneumoniae и H.influenzae [16]. Наиболее приемлемый из препаратов тетрациклинового ряда доксициклин по-прежнему сохраняет клиническое значение при лечении неосложненного ОХБ. Однако в последние годы существенно возросла частота выделения тетрациклинорезистентных штаммов S.pneumoniae [16].
При тяжелых ОХБ у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями и существенным нарушением функции внешнего дыхания (ОФВ1<50%) в этиологии возрастает роль грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae, а также Pseudomonas spp. [17]. Кроме того, клиническая неэффективность "стартового" АБП у этой категории пациентов сопровождается значительно большей частотой последующих госпитализаций, существенным увеличением затрат на дополнительное обследование и лечение [14, 15]. Поэтому в данном случае предпочтение следует отдавать препаратам второй группы.
Результаты нашего исследования показали, что в России наиболее популярными АБП при лечении ОХБ оказались ко-тримоксазол, ципрофлоксацин, ампициллин и гентамицин. Достаточно редко (17%) применялись макролиды. Из них чаще всего назначался эритромицин, который в отличие от ряда современных макролидов (азитромицин, кларитромицин) характеризуется низкой активностью в отношении одного их наиболее вероятных возбудителей ОХБ – H.influenzae. Он плохо всасывается при приеме внутрь и часто вызывает нежелательные лекарственные реакции (НЛР) со стороны желудочно-кишечного тракта [18].
Амоксициллин, обладающий существенными преимуществами перед ампициллином по биодоступности и профилю безопасности [19], применялся только у 2% пациентов, получавших АБП. Цефалоспорины II поколения (цефаклор, цефуроксим и др.) и ингибиторозащищенные пенициллины (ко-амоксиклав) назначались лишь в единичных случаях.
В то же время необоснованно часто, особенно в Смоленске и Нижнем Новгороде (25,0 и 14,5% соответственно), применялся гентамицин, который характеризуется низкой активностью в отношении основных возбудителей ОХБ, плохо проникает в бронхиальный секрет, может вызывать серьезные НЛР, а также не имеет лекарственной формы для приема внутрь [20], что обусловливает абсолютную неприемлемость его применения в амбулаторной практике.
Так как основу большинства клинических проявлений ХБ определяет обструкция дыхательных путей, бронхолитики традиционно рассматриваются в качестве базисных препаратов в лечении ОХБ. Их применение уменьшает выраженность клинических симптомов заболевания, повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни пациентов [1, 5].
Наиболее эффективными бронхолитиками при ХБ являются м-холинолитики и селективные b2-агонисты, которые в зависимости от степени тяжести клинического течения ХБ используются в виде монотерапии или в комбинации. Если применение м-холинолитиков и b2-агонистов не позволяет контролировать симптомы ХБ, дополнительно могут назначаться метилксантины.
Как показывают результаты исследования, бронхолитики назначаются менее чем у 50% пациентов с ОХБ. Ведущими в их структуре являются препараты теофиллина короткого действия. Несмотря на хорошее бронхолитическое действие и ряд дополнительных благоприятных эффектов теофиллина (улучшение работы дыхательной мускулатуры, мукоцилиарного транспорта, стимуляция дыхательного центра и т. д.), в связи с узким терапевтическим диапазоном, вариабельной фармакокинетикой, высокой частотой возникновения НЛР и лекарственных взаимодействий, свойственных теофиллину [21], его применение в мире в последние годы существенно сократилось.
Кроме того, в качестве бронхолитиков в России продолжают применяться устаревшие эфедриносодержащие препараты, такие, как теофедрин и солутан, утратившие свое клиническое значение в связи с наличием более безопасных ЛС.
Несмотря на противоречивые данные об эффективности применения ЛС, влияющих на реологию бронхиального секрета при ХБ, они традиционно назначаются пациентам с ХБ, особенно в период обострения. Как показывает проведенное исследование, частота их применения при ОХБ составила 75,5%.
Данные обзора 22 контролируемых клинических исследований, в которых сравнивалась эффективность применения пероральных муколитиков и плацебо у пациентов с ХБ, назначавшихся в течение 2 мес и более, свидетельствуют о том, что их применение способствует незначительному уменьшению частоты последующих обострений, сокращает сроки временной нетрудоспособности, связанной с ХБ и его обострениями, но не влияет на функцию внешнего дыхания [22].
Вероятно, подход к использованию этой группы ЛС у пациентов с ОХБ должен быть индивидуальным. Следует учитывать, что заметный клинический эффект при пероральном применении некоторых муколитиков (бромгексин, амброксол) наблюдается не ранее 4–6 дней приема, а ацетилцистеин при ОХБ должен назначаться осторожно в связи с возможностью усиления бронхоспазма [23]. В то же время ряд бронхолитиков (b2-агонисты, метилксантины) также могут благоприятно действовать на дренажную функцию бронхов путем нормализации количества секрета и/или стимулирующего влияния на мукоцилиарный транспорт [21, 23, 24].
Согласно результатам проведенного исследования, глюкокортикоиды редко использовались при лечении ОХБ: в 2,6% случаев ингаляционные и в 1% – системные. Это связано с тем, что их место в лечении пациентов с ХБ не является столь определенным, как при бронхиальной астме.
Результаты ряда недавно завершившихся исследований показали, что применение ингаляционных глюкокортикоидов существенно не влияет на скорость прогрессирования заболевания [25, 26]. Короткий курс лечения системными глюкокортикоидами эффективен при тяжелых ОХБ [27]. Применение же их вне обострения не рекомендуется в связи с противоречивыми данными в отношении эффективности и потенциальным риском системных НЛР [5, 28].
Высокая частота применения антигистаминных препаратов при ОХБ, местных противогрибковых препаратов, назначение минеральных добавок и витаминов свидетельствуют о сохраняющейся в России практике широкого использования ЛС с недоказанной клинической эффективностью.
При планировании данного исследования не предусматривалась регистрация клинических симптомов ОХБ и функциональных показателей системы органов дыхания. Поэтому сложно оценить целесообразность широкого применения АБП, выяснить причины недостаточно частого назначения бронхолитиков, а также определить те факторы, которыми руководствовались врачи при выборе ЛС. Кроме того, ограничения ретроспективного исследования не позволили нам достоверно оценивать данные об эффективности лечения.
Тем не менее наиболее существенными проблемами представляются:
1) назначение АБП без учета их активности в отношении наиболее значимых возбудителей, современных данных об антибиотикорезистентности в России и особенностей фармакокинетики;
2) частое применение устаревших и небезопасных ЛС;
3) широкое применение ЛС с недоказанной клинической эффективностью.