Антимутантная активность комбинации колистина и рифаксимина при селективной деконтаминации кишечника: валидация в динамической проточной системе

Thu, 28 May 2026 10:50:08 +0000

Цель.

Введение. Селективная деконтаминация кишечника (СДК) нерезорбируемыми антибиотиками рассматривается как перспективный подход к снижению риска инфекций у критически больных пациентов. Однако широкая циркуляция мультирезистентных микроорганизмов, включая карбапенеморезистентные Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa, существенно снижает эффективность традиционных режимов СДК на основе монотерапии колистином. Ключевой причиной неудач является широкое «окно селекции мутантов» – диапазон концентраций антибиотика, недостаточных для подавления роста резистентных субпопуляций. Использование антимутантных комбинаций нерезорбируемых антибиотиков может открыть новые перспективы для оптимизации СДК. Разработка и валидация динамической проточной системы in vitro для фармакокинетического/фармакодинамического (ФК/ФД) моделирования клинических режимов СДК и оценка антимутантной активности комбинации нерезорбируемых антибиотиков колистина и рифаксимина в отношении экстремально-антибиотикорезистентных штаммов K. pneumoniae и P. aeruginosa.

Материалы и методы.

В исследование включены 10 клинических изолятов K. pneumoniae (продуценты NDM, KPC, OXA-48, KPC+NDM) и 10 клинических изолятов P. aeruginosa (в том числе 4 продуцента карбапенемазы VIM). Культуральным методом на плотных питательных средах с антибиотиком определены минимальные концентрации колистина и рифаксимина, предотвращающие селекцию резистентных мутантов (МПКМ). Сконструирована однокамерная проточная система, воспроизводящая фармакокинетику нерезорбируемых антибиотиков при энтеральном введении. Моделировались клинические режимы введения колистина, рифаксимина и их комбинации (каждые 8 ч. в течение 7 суток).

Результаты.

МПКМ колистина для штаммов K. pneumoniae составляли 64–128 мг/л, для P. aeruginosa – 8–16 мг/л, что соответственно в 8–256 и 4–16 раз превышало МПК. МПКМ рифаксимина не удалось определить в пределах тестируемых концентраций для подавляющего большинства штаммов (МПКМ ≥ 256 мг/л). В присутствии рифаксимина МПКМ колистина снижалась в 4–8 раз для K. pneumoniae и в 2–8 раз для P. aeruginosa. В статическом эксперименте колистин (70 мг/л) и рифаксимин (200 мг/л) не предотвращали прорывного роста части штаммов в течение 24–48 ч., тогда как комбинация полностью подавляла рост всех штаммов на протяжении 7 суток. В динамической проточной системе при монотерапии наблюдалась адаптация части микроорганизмов к колистину и рифаксимину, комбинация колистина и рифаксимина обеспечивала полное подавление роста всех тестируемых штаммов на протяжении всего 7-суточного периода наблюдения.

Выводы.

Разработанная динамическая проточная система является удобным инструментом для доклинической оценки ФК/ФД параметров антимутантных комбинаций нерезорбируемых антибиотиков. Комбинация колистина и рифаксимина демонстрирует высокую антимутантную активность в условиях, моделирующих режимы СДК, в отношении как K. pneumoniae, так и P. aeruginosa, что открывает перспективы ее клинического применения в регионах с высокой распространенностью антибиотикорезистентных возбудителей.

Исследования фармакокинетики и фармакодинамики линезолида у недоношенных новорожденных

Thu, 28 May 2026 10:35:41 +0000

Цель.

Изучение фармакокинетики (ФК) и разработка фармакокинетической/ фармакодинамической (ФК/ФД) модели линезолида для недоношенных новорожденных по данным терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ).

Материалы и методы.

В ФК/ФД анализ были включены данные терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) 24 недоношенных новорожденных, с учетом повторного проведения процедуры ТЛМ – всего 27 процедур и 54 измерения концентрации линезолида. Пробоподготовка и определение концентраций линезолида в плазме крови пациентов проводились по ранее разработанной методике с использованием метода ВЭЖХ-УФ на базе учебно-научной лаборатории по изучению безопасности лекарственных средств кафедры общей и клинической фармакологии РУДН в ГБУЗ «ГКБ № 24 ДЗМ».

Результаты.

Оцененные в исследовании значения общего клиренса и объема распределения линезолида у недоношенных новорожденных согласуются с представленными ранее в литературе. Выявлена значительная межиндивидуальная ФК вариабельность (коэффициент вариации 42–89%), приводящая к плохой предсказуемости уровня остаточной и максимальной концентрации в конце инфузии при использовании стандартного режима дозирования линезолида 10 мг/кг 3 р/сут. Возможно, такая выраженная межиндивидуальная вариабельность ФК параметров при относительно ограниченном размере выборки не позволила получить по имеющимся данным ТЛМ многофакторную регрессионную модель, которая могла бы предсказывать с приемлемой точностью для большинства включенных в анализ недоношенных новорожденных индивидуальные значения ФК параметров на основе ковариат.

Выводы.

Наблюдаемые расхождения в режимах дозирования, считающихся в разных ФК/ФД исследованиях оптимальными для недоношенных новорожденных, свидетельствуют в пользу применения стандартных режимов только для индивидуализации начального режима дозирования на основе ковариат пациента. Дальнейшие корректировки желательно проводить с использованием процедуры ТЛМ. Использование специализированного программного обеспечения для байесовского подхода и популяционного моделирования позволит проводить индивидуализацию терапии на основе редких измерений ТЛМ, а также начать измерение концентраций, не дожидаясь достижения стационарного распределения, что важно для популяции недоношенных новорожденных.

ФК/ФД моделирование on КМАХ

Антимутантная активность комбинации колистина и рифаксимина при селективной деконтаминации кишечника: валидация в динамической проточной системе

Цель.

Материалы и методы.

Результаты.

Выводы.

Исследования фармакокинетики и фармакодинамики линезолида у недоношенных новорожденных

Цель.

Материалы и методы.

Результаты.

Выводы.