Прогнозирование развития антибиотикоустойчивости при моделировании клинических режимов дозирования в динамической системе in vitro

Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия. 2009; 11(2):152-160

​ Струкова Е.Н., Смирнова М.В., Востров С.Н., Портной Ю.А., Фирсов А.А.
Staphylococcus aureus резистентность ципрофлоксацин динамическая система in vitro
Раздел
Антимикробные препараты
Тип
Журнальная статья
Публикация
Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия. 2009; 11(2):152-160

Аннотация

Согласно концепции окна селекции мутантов (ОСМ) отбор устойчивых бактериальных клеток происходит при концентрации антибиотика, которая превышает МПК, но не достигает минимальной концентрации, предотвращающей селекцию мутантов (МПКМ). Существующие представления о возможности прогнозирования развития резистентности по величине площади под фармакокинетической кривой (ПФК), отнесённой к МПК или МПКМ, противоречивы. С целью оценки прогностической ценности отношения ПФК24/МПК и ПФК24/МПКМ исследовали процессы селекции резистентных мутантов метициллиноустойчивых штаммов Staphylococcus aureus ATCC 43300 и ATCC 6538, для которых отношения МПКМ к МПК резко различаются (4 и 16 соответственно). В динамической системе in vitro были смоделированы такие фармакокинетические профили, при которых уровни ципрофлоксацина находились в пределах ОСМ на протяжении большей части интервала дозирования. Рост резистентных мутантов S. aureus АТСС 43300 наблюдался при отношениях ПФК24/МПК, составляющих 30, 72 и 100 ч; время, на протяжении которого концентрация ципрофлоксацина находилась внутри ОСМ (ТОСМ) — 56-63% интервала дозирования. Селекция мутантов S. aureus АТСС 6538 происходила при отношениях ПФК24/МПК, равных 48, 140 и 260 ч (ТОСМ — 75-100%). Применительно к каждому штамму она начиналась тем раньше, чем ниже было моделируемое отношение ПФК24/МПК. При этом величина AUBCM (площадь под кривой изменения численности устойчивых клеток) систематически снижалась по мере повышения моделируемого значения ПФК24/МПК. Несмотря на то что резистентность индивидуального штамма можно прогнозировать как по значениям ПФК24/МПК, так и по ПФК24/МПКМ, взаимосвязь между развитием резистентности и ПФК24/МПКМ, но не ПФК24/МПК, была инвариантной относительно бактериального штамма. Так, при объединении данных, полученных со штаммами S. aureus ATCC 43300 и ATCC 6538, установлена чёткая корреляция между AUBCM и логарифмом ПФК24/МПКМ. Для мутантов, устойчивых к 2×, 4× и 8×МПК ципрофлоксацина, значения r2 были значительно выше (0,88, 0,96 и 0,97 соответственно), чем для корреляций между AUBCM и логарифмом ПФК24/МПК (0,33-0,49). По результатам данного исследования можно заключить, что прогноз развития резистентности по величине ПФК24/МПКМ надёжнее, чем по ПФК24/МПК.

  • 1. Firsov A.A., Vostrov S.N., Lubenko I.Y., Drlica K., Portnoy Y.A., Zinner S.H. In vitro pharmacodynamic evaluation of the mutant selection window hypothesis using four fluoroquinolones against Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:1604-13.
  • 2. Firsov A.A., Vostrov S.N., Lubenko I.Y., Zinner S.H., Portnoy Y.A. Concentration-dependent changes in the susceptibility and killing of Staphylococcus aureus in an in vitro dynamic model that simulates normal and impaired gatifloxacin elimination. Int J Antimicrob Agents 2004; 23:60–6.
  • 3. Firsov A.A., Zinner S.H., Lubenko I.Y. In vitro dynamic models as tools to predict antibiotic pharmacodynamics. In: Nightingale C.H., Ambrose P.G., Drusano G.L., Murakawa T., editors. Antimicrobial pharmacodynamics in theory and clinical practice. 2nd ed. New York: Informa Healthcare USA, Inc.; 2007. pp. 45-78.
  • 4. Zinner S.H., Lubenko I.Y., Gilbert D., Simmons K., Zhao X., Drlica K., et al. Emergence of resistant Streptococcus pneumoniae in an in vitro dynamic model that simulates moxifloxacin concentrations inside and outside the mutant selection window: related changes in susceptibility, resistance frequency and bacterial killing. J Antimicrob Chemother 2003; 52:616-22.
  • 5. Firsov, A.A., Smirnova M.V., Lubenko I.Y., Vostrov S.N., Portnoy Y.A., Zinner S.H. Testing the mutant selection window hypothesis with Staphylococcus aureus exposed to daptomycin and vancomycin in an in vitro dynamic model. J Antimicrob Chemother 2006; 58: 1185-92.
  • 6. Zhao X., Drlica K. Restricting the selection of antibioticresistant mutants: a general strategy derived from fluoroquinolone studies. Clin Infect Dis 2001; 33:147-56.
  • 7. Olofsson S.K., Marcusson L.L., Komp Lindgren, Hughes D., Cars O. Selection of ciprofloxacin resistance in Escherichia coli in in vitro kinetic model: relation between drug exposure and and mutant prevention concentration. J Antimicrob Chemother 2006, 57:1116-21.
  • 8. Allen G.P., Kaatz G.W., Rybak M.J. In vitro activities of mutant prevention concentration-targeted concentrations of fluorochinolones against Staphylococcus aureus in a pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother 2004; 24:150-60.
  • 9. Homma T., Hori T., Sugimori G. and Yamano Y. Pharmacodynamic assessment based on mutant prevention concentrations of fluoroquinolones to prevent the emergence of resistant mutants of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:3810-5.
  • 10. Wilson A.P.R., Gruneberg R.N. Ciprofloxacin: 10 years of clinical experience. Oxford, UK: Maxim Medical; 1997.
  • 11. Lettieri J.T., Rogge M.C., Kaiser L., Echols R.M., Heller A.H., Heller A.H. Pharmacokinetic profiles of ciprofloxacin after single intravenous and oral doses. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36:993-6.
  • 12. Firsov A.A., Vostrov S.N., Shevchenko A.A., Cornaglia G. Parameters of bacterial killing and regrowth kinetics and antimicrobial effect examined in terms of area under the concentration-time curve relationships: action of ciprofloxacin against Escherichia coli in an in vitro dynamic model. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:1281-7.
  • 13. Firsov A.A., Shevchenko A.A., Vostrov S.N., and Zinner S.H. Interand intra-quinolone predictors of antimicrobial effect in an in vitro dynamic model: new insight into a widely used concept. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:659-65.
  • 14. Firsov A.A., Vostrov S.N., Lubenko I.Y., Portnoy Y.A., Zinner S.H. Prevention of the selection of resistant Staphylococcus aureus by moxifloxacin plus doxycycline in an in vitro dynamic model: an additive effect of the combination. Int J Antimicrob Agents 2004; 23:451-6.
  • 15. Firsov A.A., Vostrov S.N., Lubenko I.Y., Arzamastsev A.P., Portnoy Y.A., Zinner S.H. ABT-492 and levofloxacin: comparison of their pharmacodynamics and their abilities to prevent the selection of resistant Staphylococcus aureus in an in vitro dynamic model. J Antimicrob Chemother 2004; 54:178-86.
  • 16. Campion J.J., McNamara P.J., Evans M.E. Evolution of ciprofloxacin-resistant Staphylococcus aureus in in vitro pharmacokinetic environments. Antimicrob Agents Chemo­ther 2004; 48:4733-44.
  • 17. Campion J.J., Chung P., McNamara P.J., Titlow W.B., Evans M.E. Pharmacodynamic modeling of the evolution of levofloxacin resistance in Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:2189-99.
  • 18. Bauernfeind A. Comparison of the antibacterial activities of the quinolones Bay 12-8039, gatifloxacin (AM 1155), trovafloxacin, clinafloxacin, levofloxacin and ciprofloxacin. J Antimicrob Chemother 1997; 40:639-51.
  • 19. Coque T.M., Singh K.V., and Murray B.E. Comparative in-vitro activity of the new fluoroquinolone trovafloxacin (CP-99,219) against gram-positive cocci. J Antimicrob Chemother 1996; 37:1011-6.
  • 20. Bonilla H.F., Zarins L.T., Bradley S.F., Kauffman C.A. Susceptibility of ciprofloxacin-resistant staphylococci and enterococci to trovafloxacin. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 26:17-21.
  • 21. Sato K., Hoshino K., Tanaka M., Hayakawa I., and Osada Y. 1992. Antimicrobial activity of DU-6859, a new potent fluoroquinolone, against clinical isolates. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36:1491-8.
  • 22. Firsov A.A., Lubenko I.Y., Vostrov S.N., Portnoy Y.A., Zinner S.H. Antistaphylococcal effect related to the area under the curve/MIC ratio in an in vitro dynamic model: predicted breakpoints versus clinically achievablev values for seven fluoroquinolones. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:2642-7.
  • 23. Sambatakou H., Giamarellos-Bourboulis E. J., Grecka P., Chryssouli Z., Giamarellou H. In-vitro activity and killing effect of quinupristin/dalfopristin (RP59500) on nosocomial Staphylococcus aureus and interactions with rifampicin and ciprofloxacin against methicillin-resistant isolates. J Antimicrob Chemother 1998; 41:349-55.
  • 24. Cohen M.A., Huband M.D., Gage J.W., Yoder S.L., Ro­land G.E., S.J. Gracheck. In-vitro activity of clinafloxacin, trovafloxacin, and ciprofloxacin. J Antimicrob Chemother 1997; 40:205-11.
  • 25. Alovero F., Barnes A., Nieto M., Mazzieri M.R., Manzo R.H. Comparative study of new benzenesulphonamide fluoroquinolones structurally related to ciprofloxacin against selected ciprofloxacin-susceptible and -resistant Gram-positive cocci. J Antimicrob Chemother 2001; 48:709-12.
Просмотров
0 Аннотация
0 PDF
0 Цитирования
Поделились